تست های HE4 و ROMA

/تست های HE4 و ROMA
تست های HE4 و ROMA ۱۳۹۶-۱۱-۲۲ ۲۲:۰۱:۴۰ +۰۰:۰۰

HE4 و ROMA به‌عنوان ابزار تشخیصی و پیش‌آگهی جدید

برای مدیریت سرطان سلول‌های اپی‌تلیال تخمدان

 

این مقاله در مجله علوم آزمایشگاهی “میکروسکوپ” توسط آقای محمود فرامرزی، مدیریت فنی آزمایشگاه تخصصی نیکنام به چاپ رسیده است.

کلمات کلیدی: سرطان سلول های اپی تلیال تخمدان، سرطان تخمدان، CA125، HE4، ROMA

 

سرطان تخمدان یکی از کشنده‌ترین سرطان‌های زنان هست. در سال ۲۰۱۱ بیش از ۲۰۰ هزار مورد جدید بیماری تشخیص داده شد و ۱۲۵۰۰۰ مرگ به دلیل سرطان تخمدان گزارش گردید. خطر ابتلا به سرطان تخمدان با افزایش سن بالا می‌رود، به‌طوری‌که بیشتر مبتلایان به این نوع سرطان بالای ۵۰ سال سن دارند. تشخیص سرطان تخمدان می‌تواند مشکل باشد، به دلیل آنکه علائم آن غیراختصاصی است و شامل احساس پری شکم، درد لگن، اختلالات دستگاه گوارش و یا خستگی هست. بیش از ۷۰% از سرطان‌های تخمدان در مراحل پیشرفته تشخیص داده می‌شوند. از سال ۱۹۸۰ میلادی CA125 برای بررسی این نوع سرطان مورداستفاده قرار گرفت. اکثریت جامعۀ اکولوژی توصیه می‌کند که استفاده از CA125 برای تشخیص افتراقی توده لگنی مشکوک، مانیتورینگ اثربخشی درمان و تشخیص عود سرطان تخمدان کاربرد دارد، ولی آن‌ها برای غربالگری سرطان تخمدان این تست را پیشنهاد نمی‌کنند، زیرا CA125 فاقد حساسیت و ویژگی کافی برای غربالگری گسترده در زنان هست.

پروتئین اپیدیدیم ۴ (HE4) به‌طور گسترده موردبررسی قرارگرفته و در حال حاضر سازمان غذا و داروی ایالات‌متحده (FDA) آن را برای مانیتورینگ عود یا پیشرفت بیماری در بیماران مبتلابه سرطان اپی‌تلیال تخمدان مورداستفاده قرار می‌دهد. همچنین HE4 همراه با CA125 در یک الگوریتمی با عنوان الگوریتم ریسک برای بدخیمی تخمدان (ROMA) مورداستفاده قرارگرفته می‌شود. ROMA توسط FDA برای ارزیابی اینکه آیا یک زن غیر یائسه یا یائسه همراه با توده آدنکسال تخمدان دارای احتمال پایین یا بالایی برای بدخیمی در جراحی است، مورداستفاده قرار می‌گیرد. چنین پیشرفتی می‌تواند اجازه دهد که ارزیابی دقیقی قبل از جراحی برای زنان با توده لگنی داشته باشیم و ارجاع زنان با ریسک بالای واقعی را به انکولوژیست جراح و مرکز سرطان، جهت کسب نتایج بهتر درمانی تسهیل نماید.

سرطان اپی‌تلیال تخمدان (OEC; Ovarian Epithelial Cancer) شایع‌ترین علت مرگ‌ومیر ناشی از سرطان‌های زنان و زایمان است. در بسیاری از مناطق دنیا سرطان تخمدان سومین علت سرطان در بین زنان بعد از سرطان گردن رحم و سرطان سینه است. میزان بروز سرطان تخمدان از ۵/۴تا ۸ در هر ۱۰۰٫۰۰۰ نفر جمعیت در نقاط مختلف کشور متفاوت است. سرطان تخمدان یکی از بیماری‌های بدخیمی است که در صورت تشخیص در مراحل اولیه نسبتاً قابل‌کنترل هست، امّا تشخیص در مراحل انتهایی اغلب موارد پیش‌آگهی ضعیفی دارد. تشخیص زودهنگام سرطان تخمدان تا ۹۲٪ میزان بقاء بیش از ۵ سال را در بیماران افزایش می‌دهد، درحالی‌که به‌طورمعمول میزان بقاء بیش از ۵ سال برای سرطان تخمدان کمتر از ۵۰٪ است. دلیل این امر این است که تنها ۱۹ درصد از سرطان‌های تخمدان با توجه به عدم وجود علائم آشکار قبل از پیشرفت و گسترش به خارج از تخمدان تشخیص داده می‌شوند. میزان بقاء سرطان تخمدان از طریق غربالگری و تشخیص زودهنگام می‌تواند بهبود یابد. ولی متأسفانه، روش‌های غربالگری مؤثر هنوز ثابت نشده است و همچنان دست‌نیافتنی است. مطالعات مهم اخیر نشان داده‌اند که زنانی که عمل جراحی زودهنگام توسط انکولوژیست‌های زنان و زایمان داشتند و در مراکز درمان سرطان تخمدان تحت درمان بودند میزان زنده ماندن بهتر بوده است. مرحله‌بندی مناسب به شناسایی بیماران با متاستاز مخفی غیرمنتظره که نیاز به درمان کمکی و debulking تهاجمی دارند کمک کرده و میزان بقا را بهبود بخشیده است؛ بنابراین در زنان با توده ادنکس، پزشکان باید خطر بدخیمی توده لگنی را به‌منظور تعیین محل و ارائه مداخلات زودهنگام و بهینه ارزیابی کنند. کالج زنان و زایمان آمریکا (ACOG) به همراه انجمن‌های زنان و زایمان انکولوژیست (SGO) دستورالعملی را در سال ۲۰۰۷ منتشر کردند که مدیریت درمان توده ادنکس را بهبود بخشیده است. (جدول ۱)

 


زنان غیر یائسه کمتر از ۵۰ سال

زنان یائسه بیش از ۵۰ سال

میزان CA125 بیشتر از ۳۵ واحد در میلی‌لیتر

آسیت

ندول یا توده ثابت

نشانه‌هایی از متاستاز شکمی یا خارج شکمی

سابقه خانوادگی سرطان سینه یا سرطان تخمدان

میزان CA125 بیشتر از ۲۰۰ واحد در میلی‌لیتر

آسیت

نشانه‌هایی از متاستاز شکمی یا خارج شکمی

سابقه خانوادگی سرطان سینه یا سرطان تخمدان


جدول ۱. دستورالعمل ACOG و SGO برای یک توده لگنی تازه تشخیص داده‌شده

دیرینگ و همکاران (۱۵) این دستورالعمل را در یک گروه بزرگ از زنان موردمطالعه قراردادند و متوجه شدند که این دستورالعمل در ۶/۶۴% در زنان یائسه و ۶/۳۹% در زنان قبل از یائسگی دارای ارزش پیشگویی مثبت است. این دستورالعمل به‌طورکلی به‌خوبی در زنان یائسه قابل‌استفاده است، امّا در مراحل اولیه بیماری به‌خصوص در زنان قبل از یائسگی ضعیف عمل می‌کند. بنابراین هنوز یک راهکار مؤثر که به افتراق ضایعات خوش‌خیم از ضایعات بدخیم کمک خواهد کرد و باعث ارجاع زنان در معرض خطر به مراکز تخصصی و بهبود نتایج بالینی می‌شود موردنیاز است.

 

بررسی توده آدنکس:

زنان غیر یائسه کمتر از ۵۰ سال و زنان یائسه بیشتر از ۵۰ سال

  1. معاینه فیزیکی: معاینه فیزیکی در توانایی شناسایی توده ادنکس محدودیت دارد، به‌خصوص در بیمارانی که شاخص توده بدن بالاتر از ۳۰ کیلوگرم در هر M۲ دارند.
  2. سونوگرافی: فرکانس بالا، مقیاس خاکستری سونوگرافی واژینال (USG) می‌تواند تصاویر با وضوح‌بالا از توده ادنکس تولید کند و تنها برای استفاده‌های معمول توصیه می‌شود. سونو داپلر رنگی USG شاخص جریان خون را اندازه‌گیری می‌کند؛ بااین‌حال، در استفاده از آن بحث است زیرا مقادیر این شاخص به‌طور قابل‌توجهی بین توده خوش‌خیم و بدخیم باهم همپوشانی دارند. CT، MRI و PET به دلیل هزینه بالا باید در شرایط خاص استفاده می‌شود.
  3. غربالگری به‌وسیله سرم مارکرها: آنتی‌ژن CA125 جهت تشخیص توده‌های لگنی خوش‌خیم از بدخیم بیشتر از دیگر سرم مارکرها مورداستفاده قرارگرفته است.  CA125 در ۸۰ درصد از بیماران مبتلابه OEC با توجه به حجم و مرحله تومور افزایش می‌یابد و آن را یک مارکر بسیار عالی برای نظارت بر پاسخ به درمان می‌دانند. بااین‌حال، تنها در ۵۰ درصد بیماران در مرحله I میزان آن بالا می‌رود. به همین دلیل، اندازه‌گیری  CA125 در یک تست غربالگری مفید است. بسیاری از بیماری‌های زنان و شرایط بالینی و بیماری‌های خوش‌خیم و همچنین سایر بدخیمی‌ها می‌توانید در افزایش سطح  CA125 نقش داشته باشند و این باعث به کاهش حساسیت  CA125 می‌شود. به‌منظور بهبود حساسیت، ویژگی و ارزش اخباری مثبت از آزمون چندین تومور مارکر دیگر در ترکیب با  CA125 استفاده می‌شود. مور و همکاران در مطالعات خود چندین بیومارکر را ارزیابی کردند و یافته‌های آنان نشان داد، در زنان با توده لگنی ترکیبی از  CA125 و HE4 بهترین حساسیت و ویژگی را در بین سایر بیو مارکرها دارد. نولن و همکارانش دریافتند که ترکیبی از CA125 و HE4 بهترین قدرت تفکیک و تمایز را برای تشخیص توده خوش‌خیم در مقابل توده بدخیم دارد. یورتکوستکی و همکارانش دریافتند که ترکیبی از CA ۱۲۵، HE4 و آنتی‌ژن کارسینوامبریونیک (CEA) و چسبندگی سلول‌های عروقی بهترین حساسیت را در تمام ترکیبات مورد آزمایش قرارگرفته دارد. در حال حاضر گروه‌های بسیاری در حال ارزیابی HE4 در ترکیب با CA125، یا در ترکیب با سایر بیومارکرهای موجود هستند.

 

پروتئین اپیدیدم انسانی (HE4)

HE4 یک گلیکوپروتئین است که به‌طور طبیعی در دستگاه تناسلی مرد وزن و اپیتلیوم ریه وجود دارد. ژن HE4 از خانواده مهارکننده‌های پروتئاز است که در محافظت از بدخیمی تخمدان و همچنین سرطان آندومتر (EC) دخیل هست. مور و همکاران در مطالعه بر روی اثر شاخص‌های مختلف سرطان تخمدان نشان دادند که به‌عنوان یک مارکر واحد، HE4 دارای بالاترین حساسیت ۹/۷۲% در یک اختصاصیت ۹۵٪ است. ترکیب دو تست CA125 با HE4 بالاترین حساسیت (۴/۷۶٪) را در مقایسه با تمام مارکرهای دیگر (یک مارکر یا ترکیبی از دو مارکر) به دست آورده است. علاوه بر این ترکیبی از HE4 و CA125 با دیگر مارکرها تنها باعث بهبود اندکی در حساسیت تشخیص سرطان تخمدان شده است. هاویرلسکی و همکارانش نتایجی مشابه در یک مطالعه مستقل از گروه دیگری از مارکرهای سرطان تخمدان به دست آوردند. این مطالعات نشان می‌دهند که CA125 و HE4 به‌عنوان تست‌های تکی حساسیتی برابر برای تشخیص بدخیمی در یک زن با توده لگنی دارند، اما ترکیب این دو آزمون می‌تواند باعث افزایش حساسیت شود. برخلافCA- ۱۲۵، HE4 معمولاً در بیماری‌های خوش‌خیم زنان مانند تومورهای غیر بدخیم، اندومتریوز و بیماری التهابی لگن بالا نیست. هیوتین و همکارانش به‌تازگی غلظت سرمی CA125 و HE4 را در ۲۲۵ زن با سرطان تخمدان، سرطان رحم، اندومتریوز و افراد سالم بررسی کردند. در مقایسه با هر HE4 یا CA125 به‌تنهایی ترکیبی از HE4 و CA125 باعث بهبود بسیار زیاد حساسیت ۹/۹۲% با ۹۵% ویژگی شده بود. سطح HE4 در سرطان تخمدان و سرطان رحم بالا و در اندومتریوز بالا نبود.

HE4 توسط FDA برای نظارت بر عود در بیماران مبتلابه سرطان اپی‌تلیال تخمدان تصویب‌شده است. مطالعه آلارد و همکاران نشان داند که HE4 در ۲/۷۶ % موارد به‌طورکلی با پیشرفت بیماری منطبق است و در برخی موارد، HE4 بالا بوده، درحالی‌که  CA125 بالا نیست. CA125 بیشترین مارکر مورداستفاده برای نظارت بر درمان سرطان اپی‌تلیال تخمدان هست، امّا در۱۰ درصد از بیماران با سرطان تخمدان ممکن است سطح CA125 بالا نباشد و این بیماران درنتیجه بدون یک مارکر قابل‌اعتماد برای نظارت بر درمان هستند. در مطالعه‌ای دیگر نشان داده شد که مارکر HE4 در بیش از نیمی از بیماران با سرطان اپی‌تلیال تخمدان افزایش می‌یابد، درحالی‌که CA125 افزایش نیافته بود درنتیجه درمجموع ۹۰٪ از بیماران با CA125 و HE4 حداقل یک بیومارکر جهت کنترل بیماری دارند. بااین‌حال، بسیاری از مطالعات بر روی HE4 در توانایی بالقوه آن در افتراق توده خوش‌خیم از ضایعه بدخیم در زنان با ادنکس یا توده لگنی متمرکزشده است.

 

ROMA:

حتی با ترکیب بیومارکرهای سرمی حساسیت و ویژگی محدود است، بنابراین تلاش برای بهبود ابزار طبقه‌بندی خطر برای زنان با توده لگن ادامه دارد. مور و همکارانش با ترکیب CA ۱۲۵، HE4 و وضعیت یائسگی یک الگوریتم طراحی کردند، بانام الگوریتم خطر بدخیمی تخمدان (ROMA) که توسط FDA به‌عنوان یک ابزار در ارزیابی اینکه یک زنان قبل از یائسگی و یا یائسه با توده ادنکس تخمدان به چه میزان احتمال بروز بدخیمی و عمل جراحی دارد، تصویب‌شده است. ROMA با استفاده از HE4 و CA125 برای تولید یک شاخص پیش‌بینی (PI) برای سرطان اپی‌تلیال تخمدان توسط فرمول زیر محاسبه می‌شود:

 

برای زنان قبل از یائسگی:                                                              PI = -12.0 +2.38  x ln(HE4) + 0.0626 *ln(CA125)

برای زنان یائسه:                                                                                PI = -8.09 +1.04 *ln(HE4) +0.732 *ln(CA125)

سپس مقدار ارزش ROMA به شرح زیر محاسبه‌شده است:                       ROMAvalue (%)= exp(PI)/[1 +exp(PI)] *100

 

با توجه به نشانه‌های تولید HE4، شاخص حداقل ۴/۷٪ و ۳/۲۵٪ به ترتیب خطر بالا برای حضور سرطان اپی‌تلیال تخمدان در قبل از یائسگی و بعد از یائسگی را نشان می‌دهد. مور و همکاران گزارش داند که ROMA به‌طور موفقیت‌آمیزی زنان با توده لگنی را به گروه‌های پایین و بالا خطر با ۸/۹۳٪ از زنان که به‌درستی به‌عنوان بیماران با سرطان اپی‌تلیال تخمدان با خطر بالا شناسایی‌شده بودند، طبقه‌بندی کرده بود. اخیراً، محققان فراوانی ROMA را با شاخص خطر بدخیمی (RMI) که از اندازه‌گیری سطح CA125، نمره تصویربرداری و ارزیابی وضعیت یائسگی اندازه‌گیری می‌شود، برای پیش‌بینی سرطان اپی‌تلیال تخمدان در زنان آماده عمل جراحی با یک توده لگنی مقایسه کردند. در یک ویژگی مجموعه‌ای از ۷۵٪ ROMA حساسیت ۸۹٪ را در مقایسه با RMI۸۰٫۷ درصد نشان داد که ازنظر آماری معنی‌دار بود (۰٫۰۱۱۳ = P).

اخیراً یک مطالعه متا-آنالیز نشان داد که، اولاً ROMA می‌تواند در تشخیص سرطان اپی‌تلیال تخمدان از توده‌های خوش‌خیم لگن با دقت تشخیصی بالا (AUC: ۰٫۹۳) کمک کند. ROMA حساسیت بالا برای پیش‌بینی مرحله پیشرفته‌تر سرطان اپی‌تلیال تخمدان از مراحل اولیه آن و در زنان یائسه نسبت به زنان پیش از یائسگی حساسیت بالاتری دارد. دوماً اگرچه HE4 ویژگی بالاتری از CA125 برای کنترل سرطان اپی‌تلیال تخمدان دارد، CA125 دقت تشخیصی بهتری (AUC بالاتر) از HE4 برای پیش‌بینی سرطان اپی‌تلیال تخمدان و سرطان تخمدان دارد. این‌ها نتایج حاصل از ۴ مطالعه هست که HE4 و CA125 را در جمعیت مشابه مقایسه کرده است.

سوماً بر اساس نتایج حاصل از مقایسه HE4، CA125 و ROMA در همین جمعیت، عملکرد کلی (AUC) هر سه آزمون برای پیش‌بینی سرطان اپی‌تلیال تخمدان مشابه هستند. ROMA نقاط قوت و ضعف  CA125 و HE4 به‌تنهایی را به ارث برده است. درواقع، ROMA حساس‌تر از HE4، امّا از  CA125 کمتر حساس و ویژگی آن بیشتر از  CA125 امّا از HE4 ویژگی کمتری دارد.

 

نکات کلیدی:

  • سرطان اپی‌تلیال تخمدان (OEC) از مرگبارترین سرطان‌های زنان با اکثریت بیماران در مراحل پیشرفته است.
  • بیماران مبتلابه OEC هنگامی‌که توسط یک جراح زنان و زایمان تحت عمل جراحی قرار گرفتند و یا در مراکز درمانی OEC تحت درمان قرار گرفتند نتایج درمانی بهتری کسب کردند.
  • در حال حاضر CA125 برای کمک به درمان بیماران OEC استفاده می‌شود، امّا این مارکر حساسیت و ویژگی محدودی دارد.
  • HE4 مارکر جدیدی برای OEC است و توسط FDA جهت نظارت بر عود و یا پیشرفت در بیماران OEC تأییدشده است.
  • HE4 همراه با CA125 در یک الگوریتم به نام الگوریتم خطر سرطان تخمدان (ROMA) استفاده می‌شود.
  • ROMA در ارزیابی ریسک بدخیمی در زنان با توده ادنکس تخمدان در بیماران در معرض خطر، می‌تواند عمل جراحی خود را توسط یک جراح زنان و زایمان باتجربه و یا در یک مرکز درمان OEC برای نتیجه بهتر انجام دهند کمک کند.